摘要： 就肝纤维化的实验研究、临床理化指标及近年开展的抗病毒治疗三个方面存在的问题进行了论述。指出了还原论思路的局限性，并就克服这些局限性提出了自己的看法。认为动物实验应体现中医的思路，用中医的整体观、系统论的联系性原理指导实验研究；临床理化指标应纳入“证”的范畴，即将西医的某个异常的理化指标概括进中医的某个“证”之内，为辨证施治提供依据；抗病毒不能代替整体治疗，主张用系统工程的方法去考察疾病和治疗疾病，把注意的中心放在人的整体水平上。
关键词 肝纤维化 实验 治疗 系统论 要素质 研究思路
The researching method in hepatic fibrosis of type B hepatitis should be adjusted
Yuan Chengmin
(Jinan Municipal Contagious Hospital 250021 Jinan China )
Abstract: This paper involves discussing the experimental study of hepatic fibrosis, clinical physical signs and the indexes from laboratory examinations as well as antiviral therapy in recent years. It offers the limitations of reductionism and talks about how to avoid these limitations by holding that experimental studies should be made based on holistic concept and system theory in Traditional Chinese Medicine (TCM); clinical physical signs and the indexes from laboratory examinations should be put into the category of syndrome in TCM , that is, they should be generalized in terms of the syndrome in TCM in order to provide the evidence for syndrome differentiation and treatment; treatment based on holistic concept can not be replaced with antiviral therapy, and practitioners should emphasize the general conditions of human body when diagnosing and treating diseases by means of the methods of system engineering.
Key words: hepatic fibrosis; experiment; treatment; system theory; key factors; approaches to study
近些年来的研究证实，乙肝肝纤维化在慢乙肝向肝硬化发展的过程中，是一个不可忽视的中间环节，防治肝纤维化的研究日渐增多，智者见智、仁者见仁，在研究方法上也取得了一些重要进展，但也存在着明显的局限性和片面性，最为突出的是受还原论思路的影响,偏重于微观细节，而缺乏必要的整体性观点和思路,特别是不能自觉地遵循中医的观点和思路方法进行研究和防治，亟待从研究思路和方法上进行调整和改进。
1.动物实验应体现中医的思路
目前，肝纤维化的实验研究主要是动物模型的方法，通常以大白鼠作为实验对象，用人血清白蛋白、猪血清、二甲基亚硝氨、四氯化碳等复制肝纤维化的动物模型，造成肝细胞损伤、变性、坏死、纤维组织增生，然后用鳖甲、丹参、黄芪、汉防己、三七等药物进行治疗，观察其抗肝细胞损伤、坏死、纤维化的作用。实验中所采用的病理模型和药理学指标都是西医的，鲜有报道应用中医模型和药理学指标进行复方药理研究。这些研究方法产生的一批新药、方剂应用于临床，有的并没有达到预期的效果。这就暴露了这种研究方法尚存在一定的局限性和片面性。
第一，把认识的重点放在部分而忽略了整体性。中医学认为人体是一个有机的整体，构成人体的各个组成部分之间在结构上是不可分割的，在功能上相互协调、相互为用，在病理上相互影响。每一脏腑都统一于人的整体，受着整体的支配、制约、调节，任何脏腑的病理变化都与全身脏腑、气血阴阳的盛衰密切相关。肝脏作为人的主要器官之一，必然地统一于人的整体，肝纤维化的病理变化不可能是孤立的，必然地与人的整体调节失调有关，与肝脏和其他器官相互作用关系的失调有关。因此，应当把肝纤维化的防治放到整体的背景中，不但要注意肝脏本身的病变和治疗，还要注意引起或影响肝纤维化的整体背景因素的控制和调节。关于肝纤维化的病理实验研究，在思路上不应孤立地研究肝纤维化的微观病变，应当同时研究引起或影响肝纤维化的整体背景和因素。
第二，片面地注重实体因素，忽视了相互作用关系。由于受还原论思路的影响，现有的研究在注重“部分”的时候，特别注重的是可以分离提纯的实体性因素，如病毒、基因、特异性致病因子等，研究和掌握这些内容是非常必要和迫切的，但从研究思路上来看，却是非常不够的，因为引起和影响肝纤维化的因素并不仅仅是这些，除了这些实体因素之外，还有许多非实体因素，即相互作用关系。肝纤维化从发生到发展是多种因素参与的结果，不能孤立地看待哪一个方面，其中既有病毒的因素、机体的免疫状态，又有遗传体质、不良的生活方式、情志的波动等，是这些因素相互影响、相互作用，使肝细胞长期处于慢性损伤的过程中，损伤与修复交替进行，纤维化是一个很长的病理变化过程。从系统论的观点来看，一个系统质量的好坏，不仅取决于它的要素的质量，而且取决于各种关系的质量。一个系统发生疾病可以基于或表现为要素与要素之间、要素与系统之间、系统与环境之间的关系异常，不能孤立地看待要素是否有病，应把它放在各种固有的联系中，从各种关系的变化来看待要素的变化，来看系统的变化，这是系统方法的一个重要准则[1]。
医学发展的历程也证明了上述观点的正确性。过去大都可以定位在“实物”的疾患无不处于十分复杂的因果关系中，因而换个角度讲这些疾病都是“关系”病。例如，在慢乙肝的长期发展进程中，往往会影响到肾的气化功能（尿量、尿质的改变）；影响到肺的宣降功能（咳嗽、气急）；影响到胃的受纳（恶心、纳差）；影响到脾的运化（乏力、水肿）。前两者西医学分别称之为肝肾综合征、肝肺综合征，后两者亦可冠名为肝胃综合征、肝脾综合征。由此可以推测在肝脏和诸脏器之间存在着未知的“信息反馈通道”。所以孤立地从肝细胞、胆管、门静脉这些“实物要素”不可能阐明全部机制。如果不能恰当地处理好那些“关系”，就很难进行理想的治疗。现代研究已明确体液与细胞、细胞与细胞、组织与组织、器官与器官、系统与系统之间的相互关系是疾病发生的根本病理所在[2]。因此说单纯依靠在实验室复制的个别“模型”是和现实当中的病人“模型”有很大差距的，难以概括出寒、热、虚、实、气、血、阴、阳的全貌，这样就自然而然地陷入“盲人摸象”的狭窄天地，难免会“一叶障目，不见泰山”，不可避免地导致实验成果和临床应用的偏差。
第三，单纯地用部分的微观的改变来解释肝病,忽略了肝所从属的整体对于肝病的下向性作用。疾病的发生、发展不是一朝一夕偶然形成的，是伴随着很多的原因，涉及到地理、环境、年龄、性别、生活习惯、季节气候、社会地位、经济收入、遗传种族等多方面。无论是按照病变的本来面貌，还是按照中医的整体观点，肝纤维化的病理研究应当把这些方面包括进来，肝纤维化的实验研究和动物模型同样应当包括这些方面。但目前的研究并不包括这众多的致病因素，对于病理机制的演变缺乏整体的研究和认识，所实验的动物模型与真实的病人状况并不吻合，与实验方药的整体效应也不吻合，因而尽管使用的是中药方剂，但实验的效应往往与中医理论的解释难以吻合。所以，用“局部病变模型”来代替“整体病变模型”，或用部分病变的实验结果来解释或确认某个方药对整个机体病变的疗效和敏感性未免有点牵强。
总之，上述问题的局限性产生的原因是思路问题，有关肝纤维化的实验研究主要是运用分析还原思维，其实质是认为整体等于组成它的各要素之和。把所考察的对象还原为孤立的要素，只要对某一个单一要素进行分析、弄清其特性和规律就可以进行综合，其结果往往事与愿违。因此要克服实验研究的局限性就必须立足于中医的整体观念、辨证施治，把研究转移到系统论的思路上。有的学者已经把中医的系统理论引入中医病理模型的制造，如研究高血压病的阴虚模型、阳虚模型、阴阳两虚模型、实火模型等，使高血压的实验研究有了一个良好的开端[3]。
2 临床研究的理化指标应纳入“证”的范畴
肝纤维化的临床研究多在临床用药和治疗中进行，中医药在肝纤维化的治疗中表现出较为明显的优势，无毒副作用，且疗效稳定。但是，中医人员在临床研究中虽然能够自觉地运用传统的中医基本理论进行辨证，正确地遣方用药，但用药后的临床疗效判断标准则自觉不自觉地采用西医的疗效标准。一个治则、一个方药对疾病的治疗究竟有没有效果或效果大小，则往往根据西医的某些理化指标作为判定标准，过分强调了部分对整体的决定性作用，在某些病人虽然理化指标有所改善，但临床症状没有根本好转。有些人判断中医对肝纤维化的治疗效果，单纯地强调结合血清纤维化指标、肝功生化、B超影像学等是否有所恢复，忽略了中医关于该病治疗效果的判断指标，这种中西医结合的方式往往是结而不合、汇而不通，淡化了中医的特色。在现代科学发展的今天，吸收一些现代医学检查方法和手段来充实和提高，加强中医的辨证思维能力固然重要，但如果研究的思路、方法不对则往往走入误区。为此在临床研究方法上要有所改进。
第一，应在中医辨证和西医辨病上寻找一个最佳结合点。可以将西医的一些实验室检查的理化指标利用中医的辨证思维改进一下，当某个病人出现某种理化指标的异常时，可以概括为中医的某个“证”；换言之，当中医的某个“证”出现的时候，就会出现西医的某个理化指标的异常。例如，慢乙肝患者肝功能检查提示直接胆红素升高、病毒学提示HBVDNA复制活跃，临床辨证多属于湿热蕴结肝胆；白球比例倒置、胆碱脂酶下降、肝组织穿刺结果纤维化分期进展、五项指标定量e抗原拷贝数较高，多属气虚血瘀，正虚邪恋；反之亦然。治疗前后的临床症候及理化指标的变化为验证辨证论治的正确与否及合理地应用中药提供了客观依据。
第二，可尝试将一部分现代辅助检查结果作为辨证的依据。可以考虑把血清学、生化学、病毒学、免疫学、B超影像学、X线钡餐透视等理化指标的改变，作为中医的某个病或某个证的“症候”，把这种“症候”作为辨证的依据，增强中医辨证的针对性和准确性。例如，肝纤维化患者经B超证实“早期肝硬化”，测量肝门静脉、脾静脉均增宽（可看作为肝脾之气耗散，不能固摄收敛所致）；此外还有肝区隐痛、乏力、两目干涩等临床症状，可综合辨证为气阴两虚，用益气养阴法进行治疗。这样做既能保持中医自身的特色，又不为时代发展所抛弃，逐步显示出在中西两医并存过程中中医自身的优势。
3.“抗病毒”不能代替整体治疗
本世纪以来，现代医学应用核苷类药物进行抗乙肝病毒的治疗，最常用的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。治疗的目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，最大限度地阻滞肝纤维化的进展，对于提高生活质量，延长病人生存时间具有不可忽视的作用。但是，这种疗法并不能彻底清除体内的病毒，长期用药可出现HBVDNA变异，导致耐药毒株的产生，从而使药物失去疗效，肝炎再发，甚至加重而威胁生命。这种治疗的困难局面已成为目前医疗模式下不可逾越的障碍，不得不促使我们转换思路，另辟蹊径。
上述治疗方法的不足之处在于过分强调和夸大了抗病毒的治疗作用，忽视了“宿主”自身因素对抗病毒疗效的影响。“外因是变化的条件，内因是变化的依据，外因通过内因而起作用。”“正气存内，邪不可干。”因此，在治疗上调整机体的状态及其他与肝炎的发生有关联的因素都应考虑在内。所以，要从目前的这种困境中走出来，就必须把目光转向中医的系统思维，寻找解决问题的更科学的思路和方法。
第一，运用系统工程的方法来考察疾病。把注意的中心放在人的整体水平，把“人的健康与疾病”作为全部思考的立足点和着眼点，由此出发运用分析、辨识方法，揭示与“人的健康与疾病”有关的所有因素，其基本线索是要素(器官、细胞、分子)是否正常，要素之间、要素与系统之间的关系是否正常，人与环境之间的关系是否正常。考察这些关系的质量，不仅注意是否出现了结构性、器质性病变，而且要注意一般功能过程中有序性、稳定性、自组织性的异常状态。要全面衡量和评价所有这些因素的影响，而不能孤立地看待、片面地强调某一个因素的作用[1]。近年的研究证明，肝纤维化的起始阶段是在肝实质受损伤时，肝细胞、内皮细胞、Kupffer细胞、血小板均可通过旁分泌因子经细胞内信号传导通路，活化一系列核转录因子，促进肝星状细胞表型的改变，使细胞外基质产生增多，降解减少，最终导致肝纤维化[4]。因此，正确把握众多要素之间的关系，对肝纤维化的防治至关重要。
第二，在治疗疾病时既要重视局部又要照顾到整体。注意协调“系统”与“要素”之间的关系，以努力追求整体最佳——人的健康为目标，全面分析与整体最佳有关的各个因素与环节，着重抓住对于实现整体最佳有决定意义的关键性因素和环节进行调节和控制。药物治疗的靶向目标以肝脏为主，兼顾他脏（脾、肺、肾）。同时配合应四时、畅情志、调饮食、远房帷、慎起居、戒烟酒，以消除致肝纤维化发生的多种因素，阻断肝纤维化的进展，逆转肝纤维化。对所调节、控制的因素和环节应达到的水平的要求，不是它各自在孤立状态下的“最佳”水平，而是为满足整体最佳所需要的“最佳适宜”状态。正如爱因斯坦所说：“如果人体的某一部分出了毛病，那么，只有很好地了解整个复杂机体的人，才能医好它，在更复杂的情况下，只有这样的人才能正确地理解病因。因此对于医师来说，普遍因果关系的深刻知识具有头等重要的意义”(《爱因斯坦文集》)。总之，在抗肝纤维化的研究中无论采取什么样的方式和手段，都不要忽视了祖国医学的整体观念、辨证论治、天人相应的这一传统的辩证法思想，以系统科学的思想武装自己的头脑，开拓自己的思路，以保证其研究方向的正确性，使肝纤维化的研究规范化、标准化。
参考文献
[1] 祝世讷．系统中医学导论．武汉：湖北科学技术出版社，1989．117，29
[2] 匡调元．中医病理研究．上海：上海科学技术出版社，1980．20
[3] 邝安堃，龚兰生主编．高血压在中国．长沙：湖南科学技术出版社，1989．42
[4] 王宝恩，张定风主编.现代肝脏病学.北京：科学出版社，2003.520
袁成民 1961年12月，男，山东济宁人，2003年7月毕业于山东中医药大学中医内科专业，医学博士，副主任医师，主要从事肝病的研究。
手机：13969175237
